肝素钠的药理
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肝素钠的药理 1.药效学普通肝素是含有多种氨基葡聚糖苷的混合物，可影响凝血过程的多个环节。（1）抑制凝血酶原激酶的形成：本药与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，形成肝素AT-Ⅲ复合物。AT-Ⅲ是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，对具有丝氨酸蛋白酶活性的凝血因子（如因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa和Ⅹa等）有灭活作用。本药与AT-Ⅲ的δ氨基赖氨酸残基结合成复合物，加速其对凝血因子的灭活作用，从而抑制凝血酶原激酶的形成，并能对抗已形成的凝血酶原激酶的作用。（2）干扰凝血酶的作用：小剂量本药与AT-Ⅲ结合后使AT-Ⅲ的反应部位（精氨酸残基）更易与凝血酶的活性中心（丝氨酸残基）结合成稳定的凝血酶-抗凝血酶复合物，从而灭活凝血酶，抑制凝血因子Ⅰ转变为纤维蛋白。（3）干扰凝血酶对因子ⅩⅢ的激活，影响非溶性纤维蛋白的形成；阻止凝血酶对因子Ⅷ和Ⅴ的正常激活。（4）防止血小板的聚集和破坏：本药能阻抑血小板的粘附和聚集，从而防止血小板崩解而释放血小板第3因子及5-羟色胺。 超过60岁的患者在给予相同剂量时，血浆中的药物浓度水平会略高，同时能延长活化部分凝血活酶时间（APTTs）。 本药的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关。当硫酸基团被水解或被带有强阳电荷的鱼精蛋白中和后，迅即失去抗凝活性。 本药通常不影响出血的时间。在大剂量给予时，凝血的时间延长，但是大多数病例显示，在给予小剂量本药时，检测不到本药对血液凝结的影响。 此外，动物实验提示肝素钠乳膏有消炎、止痛等作用。 2.药动学本药口服不吸收，皮下、肌内或静脉注射均吸收良好。吸收后分布于血细胞和血浆中，部分可弥散到血管外组织间隙。由于分子较大，本药不能通过胸膜和腹膜，也不能通过胎盘。 本药起效时间与给药方式有关。直接静脉注射可立即发挥最大抗凝效应，以后作用逐渐下降，3-4小时后凝血时间恢复正常。一次静脉滴注给予负荷量可立即发挥抗凝效应，否则起效时间则取决于滴注速度。皮下注射一般在20-60分钟内起效，且有个体差异。 本药血药浓度的对数与时间在很大的剂量范围内成线性相关，这表明本药具有零级药代动力学的特点。 静脉注射后能与血浆低密度脂蛋白高度结合成复合物，也可与球蛋白及凝血因子Ⅰ结合，由单核-吞噬细胞系统摄取到肝内代谢，肝脏和单核-吞噬细胞系统是本药的代谢场所。本药经肝内肝素酶作用，部分分解为尿肝素。静脉注射后半衰期为1-6小时，平均1.5小时，并与用量有相关性；静脉注射100U/kg、200U/kg或400U/kg，半衰期分别为56、96、152分钟。此外，本药抗凝的半衰期与本药血药浓度的半衰期无对应关系，这可能与本药有多个作用位点有关。 大量静脉注射后50%以原形排出，尿肝素经肾脏排泄。慢性肝、肾功能不全及过度肥胖者，本药的代谢、排泄延迟，并有体内蓄积的可能。血浆内本药浓度不受透析的影响。 |
