多发性骨髓瘤

[拼音]：duofaxing gusuiliu

[外文]：multiple myeloma

浆细胞异常增生的恶性肿瘤。单克隆恶性浆细胞(即骨髓瘤细胞)的大量增殖，侵犯骨髓与骨质，产生溶骨性改变；并影响骨髓的造血功能，导致贫血与出血。同时还产生大量单克隆免疫球蛋白，影响正常免疫球蛋白的生成，增加患者对细菌与病毒的易感性，由于免疫球蛋白或其多肽链亚单位（轻链）由尿中排出，常导致肾功能损害。

患者自然生存期为两年左右，现代的治疗方法不仅明显改善其症状，并使生存期有所延长，但仍不能根治。1960年以来，发病率明显增多，各国均有报道。美国黑人的发病率约为白人的两倍。其发病率随年龄的增长而上升，60～70岁时，达最高峰。男性患病较女性略多。中国的发病率与美国白人的发病率近似。

病因

病因未明。对实验动物进行电离辐射有时能提高浆细胞瘤的发病率。小鼠生活于无菌环境中，浆细胞瘤的自然发生率减少，在纯种小鼠，腹腔内注射矿物油或种植固体塑料导致肉芽肿样炎性反应后，多数动物发生能产生单克隆免疫球蛋白的腹腔内浆细胞瘤；但同样方法在非纯系小鼠则很难引起浆细胞瘤的发生，因此，遗传因素、电离辐射、慢性抗原刺激等，均可能与本病的发生有关。

分型

根据单克隆免疫球蛋白的种类或其碎片，浆细胞肿瘤（包括多发性骨髓瘤在内）可分为若干型（表1）。由于异常单克隆免疫球蛋白（又称M蛋白）种类的不同，相应浆细胞肿瘤的发生率也略有差异。 IgG型患者异常单克隆免疫球蛋白的水平较高，正常免疫球蛋白的生产遭受抑制，水平明显降低，感染的发生率较高，但生长速度慢，高钙血症与淀粉样变性的程度轻。IgA型的特点是高钙血症与淀粉样变性较多见，并发感染较少。IgD型常发生于较年轻的病人，轻链蛋白尿、高钙血症、淀粉样变性、肾功能衰竭与骨骼外肿瘤较多见。 IgM型易发生高粘稠度综合征。IgE型易出现浆细胞白血病。

分期

沙门等(1970，1973，1975)根据患者所有骨髓瘤细胞在体内与每一瘤细胞在培养中合成 M蛋白的速度，计算出不同阶段该患者全身瘤细胞的总数。根据他们计算的结果，每一骨髓瘤细胞24小时合成M蛋白2.5～35pg(1pg=10^-12g)，大多数在10～20pg范围。按照分子计算，每一瘤细胞每分钟分泌出Ig5200～87500个分子。他们研究的结果表明，骨髓瘤的生长规律遵照冈珀茨氏曲线。在本病诊断早期，体内瘤细胞总数至少为0.2×10¹²；只需要再倍增4次，即可达到足以致死的总量，即3×10¹²。这一致死数量与急性白血病近似。在本病临床期（高平面时期），瘤细胞的倍增时间为 4～6月（表2）。瘤细胞数在0.6×10¹²个/m²以下，M蛋白的合成速度较低，对造血功能与骨骼的新陈代谢影响较小；反之，Ⅲ期的瘤细胞总数在1.2×10¹²/m²以上，M蛋白合成的速度较高，对造血功能与骨骼的新陈代谢产生明显的影响。

临床表现

起病缓慢，部分患者可长期无症状，但血清蛋白电泳发现有单克隆免疫球蛋白(IG)峰，或尿中轻链阳性，称之为“骨髓瘤前期”，此期可长达3～5年。主要临床表现分为以下两类：

骨髓瘤细胞对各组织浸润

（1）对骨骼的浸润。最常侵犯的骨骼是颅骨、肋骨、胸骨、脊椎和四肢长骨的近侧端。由于瘤细胞在骨髓腔内无限增殖，导致弥漫性骨质疏松或限性骨质破坏。骨痛是最常见的早期症状，以腰部最为多见，其次为胸骨、肋骨与四肢骨。初起时疼痛可为间发性或游走性，后渐加重而呈持续性。局部有压痛、隆起或波动感；可伴发病理性骨折，经常不在负重部位，常有几处骨折同时发生。 X射线检查可发现典型的多发性溶骨性病变、弥漫性骨质疏松、病理性骨折等，有助诊断。

（2）对骨髓的浸润。瘤细胞在骨髓内大量增殖，引起骨髓象的明显改变。增生减低、活跃或明显活跃。特点是骨髓瘤细胞占10～90％，细胞体积大小不等，直径15～30μm，卵圆形或圆形，胞浆丰富，呈深蓝或亮蓝色，可有空泡，核旁透明区不明显。核圆形或椭圆形，偏于细胞一侧，染色质呈粗网状，含1～2个核仁，大而明显。有时一细胞内可见2～3个细胞核。成熟红细胞常呈钱串状排列。在周围血象中，表现为进行性正常细胞、正常色素型贫血。在涂片中，红细胞呈钱串状。白细胞与血小板计数可正常或偏低，晚期表现为全血细胞减少。

（3）对其他器官的浸润。由于脊椎的骨折或骨髓瘤本身对脊神经根的压迫或对脑和脊髓的浸润、可引起神经痛，感觉异常，甚至瘫痪。由于瘤细胞在全身的浸润，使肝、脾、淋巴结肿大，以肝大为多见。亦可侵及其他脏器，引起相应的临床表现。因骨破坏和骨质吸收，大量钙入血，加之M蛋白与钙结合使结合钙增加，可致高钙血症和尿钙增多。

与M蛋白有关的临床表现

有以下各种表现：

（1）尿蛋白，约40～70％骨髓瘤患者，尿中出现Ig的轻链，称之为本斯·琼斯氏蛋白，系由于瘤细胞合成的Ig分子中轻链多于重链，轻链分子小，可自肾小球滤过而出现在尿中，轻链量少时不易检出，以浓缩尿作电泳则阳性率高。

（2）血沉增速，第1小时增快至100mm以上。

（3）出血倾向，血小板减少以及M蛋白引起的血流滞缓、血管壁损害、血小板与凝血因子功能的障碍，患者常有出血倾向，表现为粘膜渗血、皮肤紫癜，晚期可有内脏或颅内出血，造成严重后果。

（4）肾功能衰竭，由于轻链在肾小管的沉积，高钙血症与高尿酸血症使肾小管重吸收的功能遭受损害，瘤细胞对肾的浸润等原因，慢性肾功能不全是本病显著的特征之一。病程晚期，尿毒症可成为致死的原因。

（5）易受感染，正常Ig含量的减低常导致免疫功能障碍。患者常有反复感染，以肺部和尿路感染较为多见。

（6）高粘滞度综合征，大量单克隆Ig提高血液粘滞度，使血流迟缓，引起微循环障碍，视网膜、脑、肾等器官尤易受到损伤，引起头晕、视力障碍、手足麻木等症状，严重影响大脑功能时可导致昏迷。本综合征多见于 IgM型骨髓瘤和巨球蛋白血症。

（7）雷诺氏现象，部分患者的单克隆Ig是冷沉淀球蛋白，遇冷时球蛋白凝集沉淀，引起微循环障碍，出现手足紫绀、冰冷、麻木或疼痛等现象，遇热后症状缓解。

（8）淀粉样变性，少数患者伴发淀粉样变性，淀粉样物质广泛沉积于组织、器官和肿瘤中，引起周围神经、肾、心、肝、脾的病变，导致肝、脾肿大，关节疼痛，神经功能异常等临床表现。

诊断和鉴别诊断

诊断本病的主要依据有：血清蛋白电泳出现M蛋白峰；骨骼X射线检查示多处溶骨性改变；骨髓涂片中找到大量骨髓瘤细胞。若三项中有两项阳性，结合临床表现，即可作出诊断。早期或不典型病例，易被误诊为慢性肾炎、肾盂肾炎、再生障碍性贫血、类风湿性关节炎、肝硬变、转移瘤等。因此，对原因不明的血沉快、贫血、肾功能不全、反复感染、骨关节疼痛的中老年患者，必须进行血清蛋白电泳、骨髓穿刺与骨骼X射线检查，以便确诊。