氯喹的药理
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氯喹的药理 1.药效学本药不能直接杀死疟原虫，但能干扰其繁殖。经本药作用后，疟原虫的核碎裂，细胞质出现空泡，疟色素聚成团块。具体机制如下： 本药与核蛋白有较强的结合力，通过其喹啉环上带负电荷的7-氯基与DNA鸟嘌呤上的2-氨基接近，使本药插入到DNA的双螺旋两股之间。与DNA形成复合物，从而阻止DNA的复制与RNA的转录。本药还能抑制磷酸掺入疟原虫的DNA与RNA，减少核酸合成，从而干扰疟原虫的繁殖。用放射性核素标记本药的实验证明，本药可在受感染的红细胞内大量积聚，原虫的食物泡和溶酶体是其浓集的部位。本药浓集的量与食物泡内的pH有关，食物泡内的pH为酸性（分解血红蛋白最适pH为4），可导致碱性药物（如本药）的浓集，该药的浓集又消耗了食物泡内的氢离子，因此更提高了食物泡内的pH值，使消化血红蛋白的血红蛋白酶受损失，疟原虫不能消化所摄取的血红蛋白，导致疟原虫生长发育所必需的氨基酸缺乏，并引起核糖核酸崩解。此外本药还能干扰脂肪酸进入磷酯，控制谷氨酸脱氢酶和己糖激酶等。 近年来有人认为本药对疟原虫的早期作用是引起疟色素的凝集。疟色素的主要成分是铁原卟啉Ⅸ（FP），可以损害红细胞，并与本药形成复合物来介导本药的化疗作用。推测原虫体内具有一种或多种受体，即“FP结合物”，可能是一种白蛋白，可与FP结合，形成无毒性的复合物，使原虫生物膜免受FP的损害。本药的作用机制可能是将“FP结合物”与FP分开，并形成有毒性的氯喹-FP复合物，从而发挥其抗疟作用。由于受体改变，使本药失去应有的作用，这可能是疟原虫对本药产生抗药性的原因之一。一旦产生抗药性，需改用其它抗疟药或联合用药进行治疗。 本药主要作用于红内期裂殖体，经48-72小时，血中裂殖体被杀灭。但对红外期无作用，不能阻止复发，不过因作用较持久，能使复发推迟（恶性疟因无红外期，故能被根治）；对配子体也无直接作用。故既不能作病因预防，也不能阻断传播。 2.药动学口服后迅速吸收，1-2小时即可达血药峰浓度，生物利用度为89%，血浆蛋白结合率约为55%。但与组织蛋白结合度更高，在肝、脾、肾、肺中的浓度高于血浆浓度达200-700倍，在脑组织及脊髓组织中的浓度为血浆浓度的10-30倍。本药也较多分布于含黑色素的细胞中（如眼和皮肤中的细胞）。本药有浓集于红细胞的特点，在红细胞中的浓度为血浆内浓度的10-20倍，而在疟原虫感染的红细胞内的浓度，又比正常红细胞高约25倍；本药还可通过胎盘屏障和血-脑脊液屏障，有较大分布容积（79-185L/kg），半衰期为2.5-10日。 本药在肝脏代谢，主要代谢产物是去乙基氯喹，仍有抗疟作用。本药小部分（10%-15%）以原形经肾排泄（其排泄速度可因尿液酸化而加快，碱化而降低），约8%随粪便排泄。此外，本药也可由乳汁中排出。 |
