齐多夫定的药理
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齐多夫定的药理 1.药效学本药为天然胸腺嘧啶核苷的合成类似物，是一种有效的逆转录酶抑制药。其3-羟基团（3-OH）被叠氮基团（-N3）所取代，在细胞胸腺嘧啶激酶的作用下转化成单磷酸盐，继而又经细胞胸腺激酶转化成二磷酸盐，并在其它细胞酶的作用下转化为活性的代谢物即三磷酸齐多夫定（AztTP）。AztTP通过与三磷酸二氧胸苷（dTTP）竞争和整合嵌入病毒DNA两种途径抑制HIV逆转录酶的活性，整合后的拟核苷物因少3'-羟基，不能形成5',3'一磷酸二酯键，从而终止DNA链增长，使病毒DNA复制停止。活性代谢物AztTP也是病毒DNA聚合酶和线粒体聚合酶的抑制剂，它与病毒DNA聚合酶结合，终止DNA链的增长，从而阻抑病毒复制。本药对人α-DNA聚合酶的影响小而不抑制人体细胞增殖。 2.药动学本药口服吸收迅速。由于首过代谢效应，口服生物利用度为52%-75%。本药2.5mg/kg静脉滴注1小时或口服5mg/kg后，血药浓度可达1.1-1.6mg/L。表观分布容积（Vd）为1.6L/kg。给药后4小时，脑脊液浓度可达血药浓度的50%-60%。本药可通过胎盘屏障，出生后婴儿的血药浓度原则上与母亲的血药浓度相同。HIV感染的妇女在单剂量服用本药200mg后，乳汁中的平均药物浓度与血药浓度相近。本药蛋白结合率为34%-38%，主要在肝脏经葡萄糖醛酸化为非活性物5'-葡萄糖醛酸齐多胸腺嘧啶（GAZT）。约有14%的药物通过肾小球滤过和肾小管主动渗透排泄入尿，代谢物有74%也由尿排出。口服半衰期为1小时，静脉滴注半衰期为1.1小时；肾功能不全者本药口服半衰期为1.4小时。3个月以上儿童的药代动力学总体上与成人相似。血液透析对本药清除的影响甚微，但可增加GAZT的清除。 |
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