库兴氏综合征

[拼音]：Kuxingshi zonghezheng

[外文]：Cushing’s syndrome

又译柯兴氏综合征。因肾上腺皮质分泌过量的皮质醇引起的症候群。又称皮质醇增多症。典型表现有：脸如满月，红润多脂；躯干肥胖，四肢瘦小；皮肤菲薄，多有紫纹;高血压，低血钾等。本病由美国著名神经外科医生H.库兴于1912年首先描述，故得名。常见的病因是垂体分泌过多的促肾上腺皮质激素(ACTH)，其次是肾上腺皮质肿瘤和异位ACTH综合征。长期应用较大剂量的糖皮质激素或ACTH可引起类似库兴氏综合征的临床表现，称为医源性库兴氏综合征。饮用大量酒精饮料也可引起类似表现。

病因

主要有以下三种：

约占库兴氏综合征患者的70％。垂体分泌过量的ACTH，使双侧肾上腺皮质增生，从而分泌过量的皮质醇。有相当多的病人双侧肾上腺皮质出现大小不等的结节。

垂体分泌过量ACTH的原因尚未完全明了。大量的手术证明，约80％以上的库兴氏病患者存在垂体肿瘤，绝大部分为直径小于 1cm的微腺瘤。常规染色可见这些腺瘤为嗜碱细胞或嫌色细胞腺瘤，或为两者的混合。若用细胞免疫染色，可见这些腺瘤都含有ACTH及其同族肽（包括促脂素、β内啡吠及它们共同前身物的氨基端肽，即N-POMC等），都属于垂体ACTH瘤。少数库兴氏病患者垂体病理改变为ACTH细胞增生。

大多数垂体ACTH瘤分泌ACTH有相对的自主性，适于手术摘除，治疗效果良好。

包括腺瘤和腺癌，是本综合征的第二位原因。在中国，腺瘤多于腺癌，分别占19％和3％；其他国家，两者各占库兴氏综合征的10％。腺瘤和腺癌都是自主分泌的肿瘤，大多为单个，偶尔累及双侧肾上腺。由于肿瘤自主分泌大量皮质醇，垂体ACTH细胞处于抑制状态，由于缺乏ACTH的刺激，双侧肾上腺的非肿瘤部分处于萎缩状态。腺瘤形状规则，表面光滑，包膜完整，重量5～30g。腺癌形状不规则，分叶状，重量常超过100g，生长快，并很快向附近组织扩散和向远处转移，肝、肺、肾为常见转移部位。

异位ACTH综合征　异位分泌ACTH所致的库兴氏综合征。垂体以外的细胞通常不分泌ACTH，但形成肿瘤后，有些能异位地分泌大量ACTH，刺激肾上腺皮质增生，分泌过量的皮质醇。此时，垂体前叶ACTH细胞处于被抑制状态。中国近年来对异位ACTH综合征有零星报告，并逐步得到重视，发现率有上升趋势。其他国家报道异位ACTH综合征约占库兴氏综合征的10～20％。

异位ACTH综合征最常见于支气管肺癌，约占60％，以燕麦细胞癌的比例最高。其次为胸腺瘤(15％)、胰岛细胞瘤 (15％)、类癌(4％)。偶见于甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤等。此外，异位分泌促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)也可以引起库兴氏综合征。

临床表现

由于过多的皮质醇使脂肪代谢发生紊乱，脂肪分布失常，导致面部肥胖似满月，项背部肥厚凸起如水牛，故有“满月脸”、“水牛背”之称。胸、腹部脂肪厚，与消瘦纤细的四肢很不相称，即所称的向心性肥胖。

过量的皮质醇使蛋白质分解加快，合成减少，结果使皮肤变得很薄，有些部位皮肤弹力纤维断裂，皮下红色的微血管显露出来，形成皮肤紫纹。皮下毛细血管的脆性增加，容易出现皮下青斑。如有外伤、手术，则伤口愈合很慢。因骨骼中蛋白质减少，可出现骨质疏松，严重者可引起肋骨、腰椎病理性骨折。

皮质醇过多使蛋白质和脂肪分解后的氨基酸、甘油及脂肪酸更多地转变为葡萄糖，同时使胰岛素的作用受到拮抗，葡萄糖的利用减少，因此在库兴氏综合征病人中，约有20％出现糖尿病，20％出现糖耐量减低。

库兴氏综合征病人常有高血压、低血钾、碱中毒，有些病人有水肿，夜尿增多。这是因为在皮质醇过多时，肾脏对钠离子的重吸收增加，对钾、氢离子的排泄增加而引起的。由于血钾低，病人的乏力症状可加重。

皮质醇过多还可以影响卵巢和睾丸的功能。女性患者多数有月经紊乱或闭经，性欲下降。男性可出现阳萎。皮质醇过多可抑制生长激素的分泌及其作用，使儿童生长缓慢，青春期延迟。

肾上腺皮质腺癌可分泌大量肾上腺皮质雄性激素，使女性患者出现多毛症，严重者表现为女性男性化，即嗓音变粗、喉结增大、肌肉发达、阴蒂增大等。

库兴氏综合征病人常出现不同程度的精神症状，如易激动、感情脆弱、忧郁等，重者与精神分裂症的表现相似。皮质醇过多还会使病人抵抗力下降，易感染发炎。

诊断

分为以下两个步骤。

认真采集病史和仔细的体验可为诊断提供线索，但要靠实验室检查的证据来确诊：

（1）24小时尿游离皮质醇或皮质醇的代谢产物──17－羟皮质类固醇水平高于正常；

（2）血浆皮质醇水平增高并失去正常的昼夜节律性变化；

（3）过夜或小剂量地塞米松抑制试验中，血或尿中的皮质醇不能被抑制到正常水平。这三项实验室检查中，以小剂量地塞米松抑制试验的可靠性为最佳。

测定血中ACTH或其同族肽的水平及大剂量地塞米松抑制试验是应用最广的鉴别肾上腺肿瘤或垂体ACTH瘤的方法。甲吡酮试验对两者的鉴别也有帮助。肾上腺 B型超声波检查及CT扫描对发现肾上腺肿瘤是很重要的方法，尤以后者为佳。

鉴别垂体ACTH瘤与异位ACTH综合征比较困难，尤其是恶性程度不高的异位ACTH肿瘤与垂体ACTH瘤的鉴别常常很难，因为它们的临床表现基本相同，两者血中ACTH水平也相仿，大剂量地塞米松抑制试验，两者有较大的重叠。甲吡酮试验对其鉴别价值不大。80年代先进国家采用促肾上腺皮质激素释放因子 (CRF)兴奋试验对鉴别诊断有较大帮助，但少数也有重叠。

CT扫描对异位ACTH分泌肿瘤的定位很有诊断价值，可根据肿瘤的可能部位分别做垂体、肾上腺、胸、腹部CT扫描以资确定。此外，下腔静脉插管分段取血测定ACTH或ACTH同族肽的水平对异位ACTH分泌瘤的定位也有帮助。

治疗

根据不同的病因采用不同的治疗方法。

肾上腺腺瘤经手术摘除即可治愈。术后可出现暂时性肾上腺皮质功能低减，需补充可的松类药物半年到一年。肾上腺腺癌应尽可能手术切除，如有转移应争取尽量切除原发病灶，对不能切除或不能完全切除者，可服用药物治疗，首选密妥坦。

库兴氏病，即垂体ACTH瘤的现代治疗以经蝶窦显微外科手术摘除垂体微腺瘤为首选，目前认为这是安全、疗效最佳的方法，有效率50～80％。美国国立卫生研究院采用静脉插管取血及 CRF兴奋试验确定垂体ACTH瘤位于垂体的哪一侧，进一步提高了经蝶手术的成功率。经典的治疗方法是双侧肾上腺全部或大部切除，目前在先进国家已不常采用。仅有时作为辅助治疗。近年来报告双侧肾上腺全切后，成功地将部分肾上腺组织移植到四肢某一部位的肌层中，可取得一定疗效。

常用⁶⁰Co或直线加速器进行垂体外照射治疗，多作为手术治疗的辅助手段，大多数病人放疗后1～1.5年才出现疗效。

适用于因各种原因不宜手术者，或作为手术前后的辅助治疗，但疗效不够理想。密妥坦、氨基导眠能、甲吡酮都是皮质醇生成过程中某种酶的抑制剂。服药后，皮质醇的分泌率可较快下降，用药1～2个月后临床表现有所改善，一旦停药，皮质醇水平又会很快上升。密妥坦有使肿瘤组织缩小的作用，停药后，还可保持较长时间的药效。有小部分库兴氏病人用中枢神经介质──5-羟色胺的拮抗剂赛庚啶治疗也有一定作用。

异位ACTH综合征最根本的治疗是针对分泌ACTH的肿瘤，可采用手术切除、放射治疗及化疗，若能彻底切除异位ACTH瘤，则病人可完全恢复，对于无法手术切除者，可服用上述药物治疗，以密妥坦为最好。降低皮质醇水平，积极纠正高血压和低血钾，可延长患者的生存时间。